多学科会诊｜肾脏疾病合并听力异常的非Alport综合征
多学科会诊
肾脏疾病合并听力异常的非Alport综合征
2022年2月13日，已经立春后的北京下起大雪，雪树银花、片片飞舞，美不胜收。春节后会诊中心的首个多学科会诊也在这一天开展起来。此次会诊针对是一个来自河南的9岁女孩，因肾病综合征合并高频性听力障碍，外院考虑Alport综合征，但肾脏病理又不支持Alport综合征的诊断，患者妈妈慕名来到会诊中心找到章友康院长，章院长看过患者资料后，决定邀请北京大学第一医院肾脏病理科王素霞主任，北京东城儿童医院儿科肾内科黄建萍主任以及北京大学第一医院基因病专家马祎楠教授联合为患者进行会诊。会诊中心定点医院院长邓玉成亲临会诊现场，会诊中心定点医院六病区主任闯家柱，门诊主任王培顺参加了会诊，一病区晋中恒主任主持本次会诊。
病例汇报（主管医生孙丽杰医生做病例汇报）
患者：薛某，女，9岁，河南人。
主因“发现蛋白尿1年余，加重伴双眼睑浮肿20天”
现病史：患儿于2020年6月因间断头晕就诊于郑州儿童医院，查尿常规示：尿蛋白3+，24小时尿蛋白定量1.2g，患儿当时无眼睑水肿，无尿频、尿急、尿痛，无尿量减少，无关节痛、皮疹、口腔溃疡、脱发、光过敏等，后间断复查尿蛋白波动于2+至3+，于2020年6月19日在郑州儿童医院住院，入院后完善相关检查，大量蛋白尿、有听力障碍，高度怀疑遗传性肾病，于2020.6.23行肾穿刺活检回示：符合局灶节段性肾小球硬化症，非特殊型（FSGS,NOS），于6月29日给予强的松片15mg，tid po（合2mg/kg），同时给予口服卡托普利、维生素E治疗，并完善基因检测，结果回示：在检测范围内，未发现疾病相关性较高的变异。继续遵医嘱口服激素治疗，监测尿蛋白仍为大量蛋白尿，2020.8.3请上海复旦大学附属儿科医院沈茜主任医师会诊，重新分析基因片段，并完善线粒体基因检查，治疗上换用福辛普利片减少蛋白尿，强的松逐渐减量（QD应用），线粒体基因检测结果未见异常，于8月28日加用他克莫司胶囊0.75mg，q12h，po，抑制免疫反应，强的松逐渐减量，继续口服福辛普利、百令胶囊等药物治疗，根据他克莫司药物浓度调整剂量，每个月复查24小时尿蛋白定量，最低降至0.317g，激素逐渐减量，于2021.5.20停用激素（激素总疗程11个月），他克莫司逐渐减量，目前他克莫司口服0.5mg，qd， 1月4日复查尿蛋白3+，24小时尿蛋白定量3.245g，总蛋白49.6g/L，白蛋白26.0g/L。20天前患者因感冒、咳嗽，出现双眼睑浮肿，伴尿中泡沫增多，今日为求治疗就诊于我院，门诊以“蛋白尿、Alport综合征？”收入院。既往史：无肝炎、结核、麻疹、水痘、百日咳、流行性腮腺炎、肾综合征出血热等传染病史，无外伤、手术、输血史；无药物过敏史，按计划进行预防接种。个人史：出生于河南省，长期居留本地。其母G3P3，该患儿足月顺产，生后奶粉喂养2年，按时添加辅食，无挑食、偏食、异食及吃零食习惯，无排尿异常及遗尿，智力发育与体格发育情况与正常同龄儿童无差异。家族史：父母及2个弟弟体健，否认家族性遗传疾病。查体：T36.5℃，P 103次/分，R 18次/分，BP 80/65 mmHg ，BH 131cm ，Wt30kg，眼睑浮肿，咽部无充血，双侧扁桃体无肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率103次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平坦，无胃肠型及蠕动波，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，双肾区无叩击痛，双下肢无水肿。
辅助检查：
（1）血常规：白细胞数目6.96×10^9/L，中性粒细胞百分比39.10%↓，淋巴细胞百分比51.90%↑，红细胞数目4.03×10^12/L，血红蛋白浓度117.00g/L，血小板数目238.00×10^9/L。
（2）尿常规：蛋白质3+↑，尿潜血-，红细胞8个/ul↑，正常红细胞8个/ul↑，白细胞56个/ul↑，尿比重1.015。
（3）24小时尿蛋白定量4.52g/24h↑（尿量1.15L）。
（4）血生化：总蛋白定量40.1g/L↓，白蛋白定量22.2g/L↓，球蛋白17.9g/L↓，总胆固醇6.00mmol/L↑，甘油三酯1.184mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇2.2mmol/L↑，低密度脂蛋白胆固醇3.22mmol/L↑，尿素(血)4.19mmol/L，肌酐(血)64.0umol/L，尿酸(血)361.8umol/L↑，β2-微球蛋白(血)3.8mg/L↑，血糖3.6mmol/L↓，钾(血)4.51mmol/L，钠(血)142.0mmol/L，氯(血)107.1mmol/L↑，总钙(血)2.22mmol/L↓。
（5）免疫系列：免疫球蛋白G(血)5.55g/L↓，分泌型免疫球蛋白A测定1.86g/L，免疫球蛋白M(血)1.92g/L，C3测定0.75g/L↓，补体C4（国产试剂）0.21g。
（6）甲功五项：血清促甲状腺激素7.54uIU/mL↑，余正常。（7）抗核抗体谱均阴性、抗磷脂酶A2受体抗体、ANCA及抗肾小球基底膜抗体均阴性。凝血功能未见异常。传染病检查均阴性。心电图未见明显异常。（8）泌尿系彩超：右肾7.7x4.7x3.5cm,实质厚约1.4cm.左肾8.4x4.8x3.5cm,实质厚约1.4cm.皮质呈低回声，髓质回声增强，双肾血流信号未见明显异常。（9）耳鼻喉科会诊：双耳70dB 1、III、V波潜伏期均未见异常，左耳阈值60dBnHL高频听阈中重度增高，右耳阈值40dBnHL，高频听阈轻度增高。OPOAE双耳均未通过。（2020-6-21河南省儿童医院）。（10）眼科会诊：视力：双眼0.4，矫正1.0，双眼角膜清，前房（-），晶状体透明，小瞳眼底：双眼视盘（-），黄斑（-），视网膜血管未见异常。（2022-02-10航天中心医院）。（11）trio全外显子组测序检查：①在检测范围内，未发现疾病相关性较高的变异。②致病证据不充分，但不排除致病可能的变异，详见基因报告（2020-07-16）（12）线粒体DNA高敏感性测序分析：先证者样本阴性，本次检测未发现线粒体DNA致病性较高的变异位点。（2020-08-21）。临床诊断（西医科断）：1、肾病综合征局灶节段性肾小球硬化 2、Alport综合征？ 3、听功能障碍。在会诊中心会诊室内，各位专家向患者母亲追问了一些患者病史的细节问题，并进行查体等。
专家会诊意见（马祎楠、王素霞、黄建萍、章友康）马祎楠教授会诊意见：COL4A3从分析遗传数据库来看，是一种可能良性变异，这个变异是外显子与内含子相交接的位置，肯定对碱基也有影响。TRLM8在本次基因检测报告上相关疾病的遗传方式标注上是错误的，此基因在肾脏病理上主要表现为FSGS，2016年第一次报道，2018年报的第二例，到目前为止一共报告了八九例，是非常年轻的综合征，常染色体显性遗传，从这个患者的家族史上看是杂合变异，没有家族史，所以从遗传方式来说是符合的。这个基因变异在临床上早期会有生长发育迟缓，有些人明显，有些人不明显，有的孩子在18个月才会走，但刚刚问孩子的家长记不太清了。在神经系统的改变上，主要是早发的癫痫，但是癫痫有些孩子明显，有些不明显，可能早期有单纯的惊厥，是一过性的。在2021年日本发表的一篇文章，发现了第一例病例没有任何的癫痫脑病，只表现为肾脏病变，从2021年发表的文章看，大部分孩子早期都有智力发育的落后，甚至是大部分孩子早期都是先去看智力的问题，然后发现了基因病变，到七八岁的时候发现了肾脏的异常。这些孩子都存在一些面部畸形，比如小头畸形，额头宽，耳位低，大耳朵，眉毛比较弯，低鼻梁（此患儿无），上颚弓高（此小孩没有），早期以无症状蛋白尿为主，8岁左右肾脏的表现就出来了，文献报道很多孩子发展到终末期肾脏病，病理可以表现为FSGS，以及慢性的系膜细胞硬化，部分孩子有肾小管的萎缩。未见明显神经发育异常的表现，此基因变异发生在495个氨基酸变异，这个基因非常特别，最严重的致病的是最后一个外显子的变化，在445号氨基酸。不合符的地方是这个孩子有听力异常，但是这个基因的病变还没有报道过出现听力异常。
王素霞教授会诊意见：从肾脏病理报告和图片看，光镜中22个肾小球里有6个球性硬化，4个节段硬化，将近50%肾小球存在问题，免疫荧光未见明显免疫复合物沉积，IV型胶原α1、α3、α5染色均未见异常。电镜上未见明显基底膜分层，放大倍数上看基底膜也不具备基底膜变薄，临床上未见血尿，所以不太符合基底膜基因变异所导致的疾病。确实是在早期儿童和女性Alport综合征典型的病理特征不会太明显，比如基底膜分层，表现为基底膜变薄，这个患者基底膜的厚度还可以，没有测量，不清楚其他视野有没有变薄，有的可能是节段性变薄，比如50%的变薄，所以从目前提供的证据上看，不管是电镜还有IV型胶原的染色，均不支持基底膜病变，也就是Alport综合征特点。FSGS是足细胞的损伤，要区分是原发或继发，电镜上不存在足突弥漫性融合，为节段性融合，未见明确电子致密物沉积，虽然经过治疗，但是原发的足细胞病足突融合会比较厉害，所以都不支持原发性FSGS。如果是继发的，特别是遗传相关的FSGS，如果突变的蛋白是在足细胞或裂孔隔膜上，也会引起足突的弥漫融合，但是其他部分，特别是转录因子，足突融合的程度不是很一致，电镜看到足突的变化不支持原发性FSGS，遗传性的不能除外，还要结合基因检查的情况。患者肾脏病变加听力异常，两个系统受累还要考虑遗传因素，病理表现为FSGS的肾脏病还要除外辅酶Q10相关的FSGS，也是以蛋白尿和肾功能损害为主的，足突融合的程度不一样，随着年龄的增长比年会肾脏会越来越严重，早期病变可以较轻微，但是基因检测未发现线粒体相关的和辅酶Q10相关的基因改变。黄建萍主任会诊意见：患者是一个9岁女孩，病史1年8个月，主要表现是蛋白尿，1.2g逐渐升到4.6g大量蛋白尿，肾病综合征的表现不突出，随着蛋白尿的增多，会逐渐出现低蛋白血症和浮肿。从临床治疗来看属于激素耐药，加用他克莫司（1mg，Q12h）后尿蛋白可以降到0.3g并持续一段时间，说明他克莫司治疗是有效的。病理上来讲不是特别典型的原发性FSGS，一般原发性FSGS是突发的病理损害，患者是缓慢发病的。从基因角度看，不是红细胞裂孔的病理改变，为同义突变，两个地方的报告显示都是相对良性，TRLM8基因突变不能完全排除，还有一个听力基因GJB2，但是文献报道杂合突变不太影响听力，会不会比较特殊，或者说是外显率有问题产生听力的异常。病理和临床是有矛盾的地方的，但是希望给孩子一个治疗的机会，如果宣布是基因损害，治疗上就是ACEI类药物。患者他克莫司治疗后尿蛋白控制比较好，只是减量后尿蛋白有反复，目前不能百分之百的确定一定是基因病，所以不想放弃治疗的机会，且他克莫司用药时间总计为半年，所以建议继续给予他克莫司治疗，继续深入做TRLM8基因检测，以明确是否为基因病。听力显示在高频区有下降，但是在更高频区反而有好转，与Alport综合征的高频区耳聋不是完全相符。章院长总结发言：对于这个患者，专家们的讨论非常有意义。马老师提出来一个新的致病的杂合突变基因-TRLM8基因突变，是一个新生的基因突变，为可能致病变异，唯一不能解释的是患者听力存在高频性耳聋，也许每一个基因突变报道多了会逐渐完善的。综合各位专家的会诊意见，总结一下：1、建议两个弟弟行基因检测，重点检测TRlM8。2、患者不符合原发性FSGS，考虑遗传性FSGS。3、目前证据不支持Alport 综合征。4、TRlM8基因突变可以出现FSGS伴神经发育异常，表现为生长发育迟缓。需进一步明确高频性听力障碍原因。5、既往他克莫司治疗是有效的，建议试用免疫抑制剂治疗，给患者治疗的机会，糖皮质激素不用，可给予ACEI/ARB及羟氯喹治疗。这一次的会诊，有来自分中心、合作医院以及会诊中心定点医院的医生线上线下参会60余人，影响广泛，会后大家反馈收获颇丰，通过会诊能够解决患者急切想解决的诊断和治疗问题，同时提高诊治肾脏疑难病的学术水平。我们希望有更多的患者受益，更多的医务人员受益。
